Type 2 diabetes mellitus Nature reviews disease primers

Melanie J Davies, Soo Lim, Tommy Slater, Jonathan Goldney, Athena Philis-Tsimikas, Denise R Franco, Roberta Lamptey, Thomas Yates, Tsvetalina Tankova, Ildiko Lingvay

Nat Rev Dis Primers 2026 Mar 19;12(1):13

DOI: 10.1038/s41572-026-00687-w

• Las complicaciones clásicas se dividen en microvasculares (nefropatía, neuropatía, retinopatía) y macrovasculares (coronaria, cerebrovascular, arterial periférica)
• Las complicaciones macrovasculares son la principal causa de morbimortalidad en DM2
• La DM2 se asocia estrechamente con obesidad, ampliando el espectro hacia MASLD, apnea del sueño, osteoartritis, insuficiencia cardiaca y cáncer
• La hiperglucemia crónica y la adiposidad excesiva son los dos determinantes fisiopatológicos centrales
• La hiperglucemia activa vías patológicas como estrés oxidativo, AGEs, proteína cinasa C y disfunción mitocondrial
• Estas alteraciones conducen a disfunción endotelial y daño vascular sistémico
• En retina produce engrosamiento basal, pérdida capilar y neovascularización
• En riñón induce hiperfiltración, expansión mesangial y progresión a fibrosis mediada por inflamación
• En nervios periféricos causa neuropatía por mecanismos metabólicos e inflamatorios convergentes
• A nivel macrovascular, la hiperglucemia junto con dislipidemia e inflamación acelera la aterosclerosis
• Citocinas como IL-6, TNF-α y PCR participan en el remodelado vascular y riesgo cardiovascular
• Las crisis agudas incluyen cetoacidosis diabética y estado hiperglucémico hiperosmolar, este último con mayor mortalidad
• La adiposidad actúa principalmente a través de disfunción del tejido adiposo más que por masa total
• La hipertrofia adipocitaria y la inflamación favorecen lipotoxicidad y resistencia a la insulina
• El “spillover lipídico” conduce a depósito ectópico de grasa en hígado, músculo y páncreas
• La grasa visceral es metabólicamente más dañina que la subcutánea
• Intermediarios lipídicos como ceramidas y diacilgliceroles alteran la señalización de insulina
• La disfunción mitocondrial contribuye a estrés oxidativo y deterioro metabólico
• El diagnóstico se basa en glucosa en ayuno, postcarga, glucosa aleatoria con síntomas o HbA1c
• La glucosa a las 2 horas tiene mayor sensibilidad para detectar disglucemia
• La diferenciación con DM1 puede ser difícil y requiere contexto clínico, autoanticuerpos y péptido C
• La DM2 es altamente heterogénea, con subtipos fenotípicos que difieren en riesgo y progresión
• Aproximadamente 40% de los casos de DM2 permanecen no diagnosticados, lo que resalta la importancia del tamizaje
• El cribado combina evaluación de riesgo clínico con confirmación bioquímica
• El riesgo varía según etnia, con mayor susceptibilidad a menor IMC en poblaciones no blancas
• La prevención se basa en intervenciones estructuradas de estilo de vida, con reducción significativa del riesgo
• La pérdida de peso del 5–10% es uno de los determinantes más importantes en prevención y remisión
• La remisión de DM2 depende principalmente de pérdida de peso y recuperación de función β
• El manejo integral incluye control glucémico individualizado, reducción de riesgo cardiovascular y atención psicosocial
• La educación en autocuidado y la toma de decisiones compartida son pilares del tratamiento
• La modificación del estilo de vida es fundamental e incluye actividad física, nutrición y manejo del peso
• El concepto de las “5 S” (sueño, sedentarismo, actividad, ejercicio y fuerza) integra el comportamiento en 24 horas
• La actividad física regular reduce HbA1c y mortalidad incluso sin pérdida de peso significativa
• El sedentarismo prolongado es un factor independiente de riesgo metabólico
• El sueño inadecuado (corto o prolongado) y la mala calidad se asocian con mayor riesgo de DM2
• La dieta mediterránea y los enfoques hipocalóricos son estrategias efectivas para control glucémico
• La adherencia a largo plazo es el principal desafío en las intervenciones de estilo de vida

Type 2 diabetes mellitus Nature reviews disease primers

Melanie J Davies, Soo Lim, Tommy Slater, Jonathan Goldney, Athena Philis-Tsimikas, Denise R Franco, Roberta Lamptey, Thomas Yates, Tsvetalina Tankova, Ildiko Lingvay

Nat Rev Dis Primers 2026 Mar 19;12(1):13

DOI: 10.1038/s41572-026-00687-w

La diabetes tipo 2 no es una sola enfermedad es un síndrome multiorgánico y multifactorial

• 🔥 El resultado final: hiperglucemia crónica sostenida

• 🌍 Pandemia global: >800 millones de personas afectadas
• ⚠️ Cada vez más frecuente en jóvenes (<40 años) → curso más agresivo
• 🧩 Interacción compleja: genética + ambiente + conducta + biología

• 🧪 Disfunción de célula β → ↓ insulina (pérdida 40–80% al diagnóstico)
• 🔺 Disfunción de célula α → ↑ glucagón → ↑ producción hepática de glucosa
• 🧱 Depósito de amilina pancreática → estrés y daño progresivo de célula β

• 🧈 Tejido adiposo → lipotoxicidad + inflamación → ↑ ácidos grasos libres
• 💪 Músculo esquelético → ↓ captación de glucosa → disglucemia posprandial
• 🧬 Hígado → ↑ gluconeogénesis (clave en hiperglucemia en ayuno)

• 🩸 Riñón → ↑ reabsorción de glucosa (SGLT2)
• 🧠 Cerebro → disfunción en saciedad, apetito y control energético
• 🍽️ Eje intestino–cerebro → ↓ efecto incretina (GLP-1 / GIP)

• 🦠 Disbiosis intestinal → altera metabolitos → resistencia a la insulina
• 🔥 Inflamación crónica de bajo grado → amplifica disfunción metabólica
• 🛡️ Disfunción inmune → perpetúa inflamación y daño tisular

• 🧃 Hipercortisolismo → ↑ gluconeogénesis + ↑ lipólisis + ↑ resistencia a la insulina

• 🧬 Factores genéticos y ambientales → base del riesgo
• 🌆 Determinantes sociales, estilo de vida y entorno → modulan la enfermedad

• 🧠 La DM2 = red interconectada de 13 mecanismos, no solo “azúcar alta”
• 🔄 Es una enfermedad dinámica, progresiva y potencialmente modificable
• 🎯 Implica pasar de enfoque glucocéntrico → enfoque multiorgánico e integral

🧬 Contexto general⚙️ Los “13 mecanismos fisiopatológicos”🟣 Páncreas endocrino🟢 Resistencia a la insulina (multiorgánica)🟡 Otros órganos clave🧫 Microambiente y regulación sistémica⚖️ Regulación hormonal y metabólica🧬 Factores “upstream”🎯 Take-home message

Pharmacologic Treatment of Obesity in Adults: Standards of Care in Overweight and Obesity American Diabetes Association

American Diabetes Association Professional Practice Committee for Obesity Diabetes, Obesity, and Cardiometabolic CARE https://doi.org/10.2337/doci25-0008 2026;1:5–36

📌 Manejo de obesidad con farmacoterapia — Puntos High-Yield

• ⚖️ La respuesta a los medicamentos contra la obesidad es altamente heterogénea.

• 🔄 Se requiere reevaluación periódica para verificar logro y mantenimiento de metas.

• ⏳ Respuesta insuficiente: no alcanzar metas intermedias en ≈6 meses o no sostener resultados.

• 🚫 Evitar inercia terapéutica intensificando el tratamiento cuando sea necesario.

• 📈 Primer paso: escalar a la dosis máxima tolerada.

• 🔄 Si el fármaco no se tolera → cambiarlo y suspender el ineficaz.

• 📉 Si no hay beneficio con dosis altas → reducir gradualmente hasta suspensión.

• ⚠️ Vigilar estrechamente al suspender fentermina-topiramato o naltrexona-bupropión.

• 🧪 Cambiar a otro medicamento puede ser eficaz en respuesta inadecuada.

• 💊 Puede considerarse combinación farmacológica dirigida a distintas vías reguladoras del peso.

• 📊 Las combinaciones a dosis bajas pueden superar la monoterapia a dosis altas.

• 🧬 En diabetes tipo 2, añadir naltrexona-bupropión a agonistas GLP-1 puede incrementar la pérdida de peso.

• ❌ Algunas combinaciones no aportan beneficio adicional (ej. fentermina + liraglutida).

• 📚 Aún faltan ensayos aleatorizados que definan el mejor esquema de escalamiento.

• 🧠 Terapia conductual intensiva incluye consejería frecuente en nutrición, actividad física y conducta.

• 📉 Combinada con farmacoterapia → mayor pérdida de peso que consejería aislada.

• 📊 Ejemplo: naltrexona-bupropión + terapia intensiva → ≈9% pérdida de peso a 1 año.

• 🏥 Se recomienda referir a programas estructurados cuando estén disponibles.

• 🥗 El manejo debe considerar historia clínica, estado nutricional, determinantes sociales y preferencias.

• 👩‍⚕️ La terapia médica nutricional por dietista-nutriólogo mejora múltiples desenlaces cardiometabólicos.

• 🍗 Durante farmacoterapia es esencial priorizar alimentos densos en nutrientes.

• 💪 Ingesta recomendada de proteína durante pérdida de peso: 1.2–1.6 g/kg/día.

• 💧 Hidratación orientativa: 3.7 L/día en hombres y 2.7 L/día en mujeres.

• 💊 Puede requerirse suplemento multivitamínico en dietas <1200 kcal/día o con restricción alimentaria.

• ⚠️ Orlistat requiere suplementación de vitaminas liposolubles.

• 🧬 La pérdida de peso incluye ≈75% masa grasa y ≈25% masa magra.

• 🏋️ Entrenamiento de resistencia + proteína adecuada ayuda a preservar masa muscular.

• 🏃 El ejercicio aeróbico combinado con farmacoterapia mejora pérdida de peso y composición corporal.

• 🔎 Antes de iniciar tratamiento debe realizarse evaluación clínica integral y búsqueda de comorbilidades.

• 📅 Seguimiento recomendado:

  • mensual los primeros 3 meses

  • luego cada 3 meses el primer año

  • posteriormente cada 6 meses.

• 📉 ≥5% de pérdida de peso a 3 meses predice mejores resultados a largo plazo.

• 🏥 La cirugía bariátrica debe ofrecerse cuando el tratamiento médico es insuficiente.

• ❤️ Produce beneficios cardiometabólicos significativos (glucemia, presión arterial, riesgo cardiovascular).

• 🔬 La farmacoterapia puede usarse antes o después de cirugía bariátrica para optimizar resultados.

• 🌍 La combinación de farmacoterapia + programas intensivos de estilo de vida mejora resultados clínicos y reduce costos de salud.