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Nach dem Tod von Inspektor Wolfford wird Sherlock Holmes auf einen neuen Fall aufmerksam: Dr. Timothy Thompson, ein alter Freund von Watson, verschwindet während eines humanitären Einsatzes auf der Leprainsel Spinalonga. Holmes, Watson und Alice reisen nach Kreta, wo sie eine isolierte Kolonie voller Krankheit, Angst und Geheimnisse vorfinden. Während Watson sich um die Kranken kümmert, deckt Holmes ein Netz aus Mord, Schmuggel und verborgenen Leidenschaften auf.

Während Holmes den Mord unter den Kranken scheinbar schnell aufklären kann, führt eine Spur aus gestohlenem Phenol, heimlichen Treffen und verborgenen Leidenschaften zu einer weit dunkleren Wahrheit. Als Holmes schließlich das Geheimnis einer Nonne aufdeckt, wird klar: Auf der Insel der Ausgestoßenen sind nicht Krankheit und Tod die größten Feinde – sondern Schuld, Liebe und menschliche Schwäche.

Während Dr. Watson sich hingebungsvoll um die Kranken kümmert, sucht Holmes weiter verzweifelt nach einer Spur, um den vermissten Dr. Thompson zu finden. In der darauffolgenden Nacht werden Holmes und Watson zufällig Zeuge eines nächtlichen Schmuggels. Am nächsten Morgen findet Alice einen toten Leprakranken – und er wurde eindeutig ermordet...

Holmes hat die Ermittlungen zu dem Mordfall übernommen, während Dr. Watson feststellen muss, dass eine größere Menge Phenol aus dem Medikamentenlager entnommen wurde. Holmes und Watson setzen umgehend Schwester Mary darüber in Kenntnis. Alice hingegen kämpft nach wie vor mit ihren eigenen Dämonen und findet in einem jungen, gutaussehenden Leprakranken eine willkommene Ablenkung.

Der Tod von Inspektor Wolfford liegt noch immer wie ein Schatten über der Baker Street. Als Watson ein besorgter Brief von Ophelia Thompson erreicht, beginnt ein neues Rätsel: Ihr Mann, ein Arzt und alter Freund Watsons, ist während eines humanitären Einsatzes auf Spinalonga spurlos verschwunden. Holmes beschließt, der Sache nachzugehen – und so führt die Reise Holmes, Dr. Watson und Alice über Europa bis zur Küste von Kreta.

Nach einer langen Reise erreichen Sherlock Holmes, Dr. Watson und Alice endlich die abgelegene Leprainsel Spinalonga vor der Küste Kretas. Was als Suche nach dem verschwundenen englischen Arzt Dr. Thompson beginnt, wird schnell zu einer Begegnung mit einer Welt, die von Krankheit, Angst und Vergessen geprägt ist. Während Watson als Mediziner mit dem menschlichen Leid ringt, beobachtet Holmes die Insel mit kühler Präzision.

Der Sohn eines reichen Schneidereimoguls ist entführt worden. Mr. Bellhouse hat das Lösegeld von einer halben Million Pfund längst bezahlt, doch auch Tage danach, ist sein Sohn Simon noch nicht wieder aufgetaucht. Verzweifelt wendet sich dieser schließlich an Holmes und Watson. Die beiden nehmen die Ermittlungen auf, doch bald stellt sich die Frage.

Jeremy Smyth, von Smyth Industry, liegt tot in seinem Bett. Die Zimmertüre von innen verschlossen, seine rechte Hand ruht neben seinem Kopf, den Revolver noch immer haltend. Alles deutet auf Selbstmord hin. Doch Holmes hegt so seine Zweifel. Befragungen der Angehörigen bringen zu Tage, dass Mr. Smyth ein Freund des Pferderennens war und erhebliche Summen verwettet hatte. Doch haben seine Wettschulden etwas mit seinem Tode zu tun? Währenddessen verfolgen Holmes und Watson noch ihre ganz persönliche Wette, die ein unerwartetes Ende mit sich bringt.

Ein Paket ohne Absender liegt eines Tages vor Holmes und Watsons Türe. Fünf darin enthaltene, seltsame Gegenstände - ein Strick, ein Halseisen, ein Metallklumpen, eine verdorrte Mohnblume und ein Dokument - weisen dem Meisterdetektiv die Spur ins Jahr 1800. Fast vergessene Gräueltaten werden plötzlich wieder lebendig.

Als der Zeitungsjunge Billy Sherlock Holmes eines Tages von seinem verschwundenen Freund Jake und dessen vermisster Schwester Lilly erzählt, lässt sich dieser nicht lange bitten. Gemeinsam suchen sie das Waisenhaus von Miss Walsh auf. Doch die Ungereimtheiten die sich bei diesem Besuch ergeben, lassen Holmes böses Erahnen. Zusammen mit Eddy und Alice geht er der einzigen Spur nach, die sie haben. Was die drei dabei schließlich entdecken, lässt einem das Blut in den Adern gefrieren.

Herbst 1930. Sherlock Holmes, 76 Jahre alt, wohnt immer noch in der Baker Street. Jedoch verbringt er seine Tage zu gedröhnt in seinem Lieblingssessel und sinniert vor sich hin. Bis ihn eines Tages die Schlagzeilen aus seiner Lethargie reißen. "3. Opfer gemetzelt und ausgeweidet! Jack the Ripper zurück?" Unterstützung erhält er von Eddy, dem liebenswürdigen, jedoch denkfaulen Mann seiner neuen Vermieterin Alice.

Weihnachtsabend in der Baker Street. Sherlock Holmes genießt zusammen mit Alice und Eddy das Festtagsessen, als plötzlich der junge Lord Greenwhich erscheint und Holmes um Hilfe bittet. Sein Vater liege im Sterben. Der behandelnde Arzt geht von einer vorsätzlichen Vergiftung aus. Doch wer trachtet dem alten Lord um sein Leben? War es wirklich ein Giftanschlag und kann Sherlock Holmes es noch schaffen, das Leben des Lord Greenwhich zu retten? Schlussendlich gerät Holmes noch selbst ins Visier des Täters und muss um sein Leben bangen. Und dann kann ihn nur mehr einer retten.

Nachdem Watson wieder bei Holmes in der Bakerstreet eingezogen war und bei Holmes wieder der Alltag Einkehr hielt, kämpfte Watson weiterhin tagtäglich mit den Geistern der Vergangenheit. Der Tot seiner geliebten Caroline verfolgte ihn bis tief in die Nacht hinein. Holmes befand, dass es an der Zeit war, Watson mit seinen Erlebnissen zu konfrontieren, damit dieser endlich mit dem Mord an seiner Frau abschließen konnte. Doch war es wirklich Mord? Die Polizeiakten sprechen von Selbstmord.

Während eines Spazierganges ereilt Mr. Holmes überraschend eine Depesche mit folgendem Inhalt: "Lieber Mr. Holmes. Im Altenwohnheim in Chiswick häufen sich in den letzten Wochen unglaubliche Vorfälle. Mitarbeitern und Bewohnern ist längst Angst und Bange zu mute. Ich erbitte ausdrücklich Ihre hochgeschätzte Hilfe! Gezeichnet, ein Wegbegleiter." Wenige Tage später gibt es den ersten ungeklärten Mord in besagtem Altenheim. Holmes lässt sich widerwillig von Inspektor Lestrade, Inspektor Wolfford und seiner Vermieterin Alice breit schlagen, den Fall zu übernehmen.

Ein Geburtstagsdinner unter Freunden das der Gastgeber leider nicht überlebt. Er soll einer Herzattacke erlegen sein. Unter den geladenen Gästen, die Stadtbekannte Kräuterhexe aus der Baker Street. Als sich ein weiterer Todesfall aus der Geburtstagsrunde anhäuft, ruft das Inspektor Wolfford auf den Plan. Eines ist sicher, es handelt sich hierbei um Mord. Auf der Stirn des Opfers prangt zudem ein aufgemaltes Pentagramm. Inspektor Wolfford wendet sich hilfesuchend an Sherlock Holmes.

Dr. Watson wird unerwarteter Weise von seiner Cousine Aethel Gastrell um Hilfe gebeten. Kurzerhand reist er zu ihr nach Sheffield, natürlich nicht ohne Sherlock Holmes Begleitung zu erbitten. Schnell stellt sich heraus, dass Aethels Mann Godric bereits seit sechs Tagen wie vom Erdboden verschluckt zu sein scheint. Holmes und Watson nehmen die Ermittlungen auf und landen noch am selben Tag in Godrics Lieblingskneipe bei seinem besten Freund Berry. Doch dieser ist am nächsten Tage tot.

Ein vierter Brief erreicht die Baker Street. Mit zitternden Händen öffnet Watson den Umschlag. Ein Bild fällt zu Boden. Watson bückt sich, hebt es auf und erstarrt. Alice.

Sherlock Holmes und Dr. Watson erhalten ein anonymes Schreiben. In dem Gedicht wird von fünf Freunden berichtet, die einander verrieten. Der Verfasser kündigt an, Rache zu nehmen. Mit der beigelegten Schwarzweißfotografie in Ihren Händen, beschließen Holmes und Watson Inspektor Wolfford aufzusuchen. Dieser kann es zuerst gar nicht richtig glauben. Der Mann auf dem Bild ist doch tatsächlich derselbe, der heute Morgen, direkt vor Scotland Yard, in einem geparkten Auto, tot aufgefunden wurde.

Während Holmes und Watson Himmel und Hölle in Bewegung setzen um Alice noch rechtzeitig zu finden, sieht sich diese mit den tödlichen Schatten ihrer Vergangenheit konfrontiert.

Nachdem Holmes und Watson das Rätsel um die Identität des ersten Opfers glücklicherweise rasch klären konnten, dauert es nicht lange und die beiden erhalten ein weiteres Gedicht. Anhand der Reime ist für Holmes schnell klar, wo der Mann zu finden sein wird. Doch kommen Sie auch hier zu spät! Holmes und Watson hoffen nun, schnellstmöglich eine Verbindung zwischen den Opfern herstellen zu können, um weitere Morde zu verhindern.